参比制剂“风云变幻”

正是因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在着不小的差距，而当前要做的就是以原研药作为目标开展的一致性评价，一致性评价的结果将决定我国医药行业在国际上的地位。

“国家在大家备案参比制剂一年后才公布目录，造成43家企业错选成美国辉瑞公司的产品。参比制剂仅花费就有几十万元，同时还包括办理繁琐的一次性进口程序。现在又要改用其他参比制剂，相当于之前所有的工作都需要返工，这个玩笑开得有点大。”一位药企研发人员表示。

43家阿奇霉素厂家集体选错参比制剂的事实，使得当前一致性评价存在的一些客观问题被推到台前。

“以前我们连原研药品都拿不到，有的只能拿到说明书或标准就开始仿制了。”一位资深的药企研发人员告诉第一财经。

国家就仿制药一致性评价规定的大限是2018年年底。截至目前，时间已过半。而参比制剂的选择指导原则几经变化，至今尚未最后定音。因此导致目前对原研药的认识缺乏一定的深度，使得政府累、企业苦，满世界找参比。

2015年11月，国家食药监总局发布《关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见》，优先选择顺序为原研原产地、原研其它产地、原研地产化(后两者需提供与原产地一致的相应文件)，还有国际公认同种药物。当然已经进口药物的符合要求的药物比需要一次性进口更加容易获得。

“原研地产化药品获得参比制剂的身份，可惜好景不长，2016年3月发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》改变了相应的说法，一句‘若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。’就这样，原研地产化药品的桂冠摘下，让其自证清白。”李天泉表示。

一开始，当时很多内外资企业对这个文件的规定都还比较乐观，但随后事态的发展令原研地产化自证清白，而成为参比制剂的希望则日益渺茫，要想证明“我是我”难度系数不是一般的大。

随后发布的《意见》明确指出：化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

“把原研药品地产化品种直接打下凡尘，自身还须开展一致性评价。”李天泉表示。

不过，紧接着，国家食药监总局在2016年5月发布的《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，又给原研地产化带来一缕曙光。该文件明确了原研地产化药品申报参比制剂的流程与要求，但在申报资料的第二部分要求提供“一致性评价申报资料(参照仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求提交)”。

“不论如何，国产仿制药品种是不能指望用地产化品种作参比，谁知道你是否能通过参比制剂申报。我们看到参比制剂备案中选择地产化品种的国内企业是寥寥无几，谁选谁犯傻。”李天泉表示。

变化在时刻进行，参比制剂的选择让与时间赛跑的企业感到慌乱。

今年6月9日，国家食药监总局又发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(征求意见稿)》，对参比制剂的选择又发生了重大的变化，其选择顺序变为：进口原研药品>原研地产化药品>未进口原研药品>获得参比制剂地位的药品。

“仿制药一致性评价是个技术活，食药监总局在出台政策，特别是技术性文件之前，不断征求意见并作修正可以理解，但我们的确低估了仿制药一致性评价的难度和复杂性。希望在时间节点上能够从现实考虑，给予延缓，特别是企业已经开展到相当程度却没有按时限完成工作的品种。”李天泉表示。

选择参比制剂的重要性，已经从阿奇霉素身上显现：第一步迈不对，全盘皆输。

上述资深的药企研发人员表示，国家和企业都在致力于提高药品的药效质量。这次学费交得很及时，如果不如此，调研不细致，就不能真正的按照刨根问底的方式进行研发。不能因为出现一点挫折而质疑一致性评价。

北京世桥生物制药有限公司副总裁刘亚利对第一财经表示：“仿制药一致性评价的工作必须要做，不要有任何怀疑，一来这是民众需要好药，二是中国医药与国际接轨的步伐不可阻挡。这个工作不动真格，其他改革也难以进行。这样一件关系到民生的医药改革，过程中没有问题反而不正常。”

刘亚利认为，国家出台了很多的指南与法规，不可能尽善尽美，而要等政府做出完美的方案再开始做一致性评价是不可能的。药品审评中心专家只有400多人，但药厂却有7000多家，还有大大小小无数的研发中心，企业对于自身研发药物的了解可能更加深入，企业也是药物的直接责任人，出现争议的问题可以通过官方渠道进行交流讨论来解决。官方对参比制剂的选择是有统一原则的。企业不要抱怨，更不要因噎废食。

“政府让企业去备案，出现了很多问题，备案的参比制剂乱七八糟，国家这才出手指出要找什么样的参比制剂。一致性评价是企业的事，也是企业的责任。过去是7000多家企业去备案，现在是7000多家企业坐等国家的参比制剂，抱怨是没有用的，反映和沟通才是解决问题的途径。”一位专家表示。

更多的医药界人士认为，企业掌握的信息量不够，这就需要政府进行指导。不过，官方仍然需要公布推荐的理由，这样才能让企业在选择时不会产生疑惑。

“这需要一个过程，无论是从监管还是研发都有一个逐渐提高的过程。比如参比的选择上出现激烈的争论，这也是一个追溯历史、探究原因的过程。一致性评价让搞仿制药的同行真正上道，正儿八经地按照高水准的要求进行药品的仿制和研发。”上述医药界人士表示，“等到多年以后，你会感叹，我们当年那个水平实在是太低级了。”