1.3处罚

CFDA于2015年11月5日发布了《关于对违法生产销售银杏叶提取物及制剂行为处罚意见的公告》（2015年第219号），对违法生产销售银杏叶提取物及制剂行为提出了分类处罚原则，见图3～5（信息来源于CFDA官网）。

银杏叶事件分析与思考

2.1应用与市场

2.1.1银杏叶制剂

银杏叶的现代开发与应用研究始于德国，主要作用于脑部、周边等血液循环障碍，对失智症、血管性痴呆、老年性痴呆有较好疗效。银杏叶提取物制剂与保健食品可谓是当今世界市场上最热门的植物药产品之一。自20世纪60年代国外科学家率先从中国古老树种——银杏的树叶里提取出具有抗心脑血管疾病的成分银杏黄酮与银杏萜内酯以后，全球各种银杏制剂加上形形色色的银杏保健食品与含银杏叶提取物的化妆品等充满市场，在心血管疾病发病率较高的美国、西欧及北欧等全世界至少有130多个国家在销售银杏叶提取物制剂。2013年，银杏叶制剂全球销售额高达70亿美元。在我国医院处方药和零售药市场中，银杏叶制剂在心血管疾病和神经内科多种疾病的联合用药中占据重要地位，是载入《2009年国家医保目录》《国家基本药物目录》（2012年）（银杏叶胶囊、片、滴丸）、《低价药目录》（银杏叶片、胶囊）的药物。

自20世纪90年代起，银杏叶提取物制剂一直是治疗脑血管疾病的首选药，我国银杏叶提取物制剂年销售额从2000年的6亿发展到2007年的22亿，2011年估计超过50亿，成为心脑血管领域植物药领先品种之一。2015年《法治周末》报道，行业数据显示，2013年，国内医院脑血管及抗痴呆药物市场已达到225亿元，其中银杏叶制剂市场占据了20%，约为45亿元。此外，银杏叶提取物销售市场已达到10亿元市场规模，是中药“重磅炸弹”型超级品种。对这一品种采取有力措施加以治理，彻底净化市场，将对中药产业起到示范性效果。

2.1.2银杏叶提取物

中国是全球第一大银杏叶提取物生产国，行业产能占全球总产能的50%以上，2013年中国银杏叶提取物产量达到348.6吨，占全球同期总产量的48.5%。到2014年全球银杏提取物产量达到888.8吨。

国内银杏叶提取物加工企业有100多家，但银杏加工产业呈高度分散状态，而且因内需不足，我国绝大部分银杏叶提取物产量只能用来出口，有数据显示，前几年我国银杏叶提取物出口约占国内银杏叶提取物总产量的80%。国产银杏叶提取物企业多沦为初级的原料供应商，处在产业链的底层，在国际市场上议价能力低下。

银杏叶提取物是市场需求巨大且供应比较稳定的品种，但我国与国际需求的银杏叶提取物规格尚未接轨，符合出口级别的银杏叶提取物尚且不多，这与日韩两国近几年来银杏叶提取物出口增长较快，且质量普遍优于我国产品形成鲜明对照。但同时给银杏叶提取物供应走高端市场路线的企业带来机遇。此次行业整治为今后我国银杏叶提取物企业也能生产出高质量的产品奠定基础，使银杏叶提取物产业迎来一个高速增长期。

2.2发生“银杏叶事件”的原因

2.2.1质量标准不完善

银杏叶提取物中黄酮类和萜内酯是活性成分，银杏酸类为有毒成分。

总黄酮醇苷的量测定采用甲醇-25%盐酸溶液（4∶1）加热回流30min，将黄酮醇苷水解为苷元（图7），再加上原游离的3个苷元来计算总量。

总黄酮醇苷量=（槲皮素量+山柰素量+异鼠李素量）×2.51。1993年，Stichet首先提出以转化因子槲皮素（2.51）、山柰素（2.64）、异鼠李素（2.39）概念来计算总黄酮醇苷的量，上述转化因子是根据银杏叶黄酮苷中认为活性最强的桂皮酰黄酮苷（cinnamoylflavonolglycosides）的平均相对分子质量760与苷元的相对分子质量换算而来；《美国药典》以转化因子槲皮素（2.504）、山柰素（2.588）、异鼠李素（2.437）或平均转化因子2.51计算总黄酮醇苷的量，这些转化因子以黄酮醇苷756.7的平均相对分子质量换算而来，银杏叶及其制剂黄酮的量国内外标准已普遍采用这一系数计算。但此检测方法不足以在识假、辨假方面发挥作用，给改变工艺和添加非法物质带来可乘之机。萜内酯化合物为银杏叶的特征成分，是一类罕见的天然化合物，迄今尚未发现其存在于其他植物中，不存在非法添加问题。行业标准长期处于真空状态，以及国家药典银杏叶提取标准流程长期不被生产企业所执行，导致整个行业处于长期混乱无序的状态，然而由于植物提取物作为刚性需求产品，世界主要经济体对其需求非常旺盛，导致不断增长的市场规模掩盖了标准缺失给行业带来的负面影响。针对这次银杏叶提取物事件CFDA颁布了2个补充检查方法（表5）来监控行业中广泛存在的工艺改变和非法添加问题。CFDA称，擅自改变提取工艺存在“分解药品有效成分，影响药品疗效”风险，但由于缺乏临床数据，目前并不清楚会产生什么具体危害。而盐酸代替乙醇生产的银杏叶提取物制药（保健食品）究竟会对人体产生哪些健康危害还有待进一步研究。